laboratoire et service d’hémato-oncologie pediatrique du chuv, lausanne

Depuis 1993, FORCE contribue de manière significative à la recherche fondamentale et clinique au sein du CHUV. Ce soutien par le financement de salaires de chercheurs, techniciens, cliniciens chercheurs et étudiants est indispensable au fonctionnement de l’unité, mais aussi à la reconnaissance d’une qualité de recherche de niveau universitaire.

L’intérêt et le thème de recherche du laboratoire d’oncologie pédiatrique du CHUV se sont de longue date portés sur le neuroblastome, un cancer embryonnaire de l’enfant, particulièrement agressif et difficile à traiter chez les enfants de plus de 18 mois. On sait depuis peu, grâce à la recherche, que les tumeurs neuroblastiques porteuses d‘altérations chromosomiques particulières (perte ou gain d’un fragment de chromosome) évoluent défavorablement, alors que celles qui apparaissent chez le nourrisson, et qui sont dépourvues de pertes ou gains de portions de chromosomes, guérissent généralement, parfois même sans aucun traitement. La recherche se concentre sur les formes agressives et leurs altérations génétiques et sur les caractéristiques qui distinguent ces deux entités.

La qualité des recherches menées dans ce contexte a été reconnues notamment au travers de plusieurs publications scientifiques et par le fait que certains projets  ont abouti sur des protocoles faisant désormais partie du cahier des charges ordinaire de la clinique. Cette reconnaissance par la direction générale du CHUV a débouché sur une augmentation du budget de l’unité d’hémato-oncologie pédiatrique depuis le 1er janvier 2020.

Identification systématique de peptides thérapeutiques pour le ciblage de vulnérabilités dans les sarcomes de l’enfant, de l’adolescent et du jeune adulte

Dr Surdez et son équipe de l’Hôpital Universitaire « Balgrist » de Zürich

Le traitement de certains cancers typiques de l’enfant, de l’adolescent et du jeune adulte, dont le sarcome d’Ewing ou le rhabdomyosarcome alvéolaire, repose de nos jours encore et toujours sur la combinaison d’une chimiothérapie intensive, d’une radiothérapie et d’une chirurgie. Malheureusement ces traitements intensifs ne ciblent pas les vulnérabilités génétiques responsables de ces maladies nommées sarcomes, qui sont pourtant de mieux en mieux connues. Ce manque de spécificité est responsable d’une forte mortalité et aussi d’importantes séquelles à la fin du traitement. Une des difficultés majeures actuelles est de trouver des moyens biochimiques d’interférer avec les causes de ces cancers.

Le Dr Surdez et son équipe vont utiliser des approches hautement innovantes, dont certaines utilisant l’intelligence artificielle, afin de dégager des nouvelles pistes pour le traitement d’une classe particulière de cancers de l’enfant. Leur but est de s’attaquer aux vulnérabilités du sarcome d’Ewing et du rhabdomyosarcome, qui sont provoqués par des fusions de gènes. Ces événements très dangereux causent l’apparition de protéines anormales qui à leur tour interagissent avec de très nombreuses molécules partenaires dans la cellule en lui conférant toutes les caractéristiques d’un cancer. Les chercheurs vont essayer d’identifier ces interactions de manière très détaillée et par la suite vont chercher quels sont les moyens biochimiques permettant d’interférer avec celle-ci, voire de les annuler. Cette étude est très prometteuse et répond aux questions les plus urgentes dans le domaine de la recherche sur les sarcomes de l’enfant. L’espoir est que de nouveaux médicaments, spécifiques pour les vulnérabilités de ces cancers émergeront de ces investigations.

(2023 à 2025)

Ajustement des dosages d’antibiotiques à large spectre chez des patients pédiatriques en oncologie

Dr Crisinel de l’Unité d’infectiologie pédiatrique et le Dr Diezi de l’Unité d’hémato-oncologie pédiatrique du CHUV à Lausanne.

Afin de guérir, l’enfant avec un cancer recoit de nos jours des traitements intensifs, dont des médicaments dits de chimiothérapie. Au délà de tuer les cellules cancéreuses, la chimiothérapie agit sur la moelle osseuse en provoquant une baisse de la production des cellules sanguines et notamment des globules blancs. On désigne par « neutropénie » la diminution de certains globules blancs (les neutrophiles), ce qui augmente le risque d’infection. La neutropénie fébrile (définie comme une fièvre survenant lors d’une neutropénie) est une complication très fréquente et potentiellement létale chez les enfants atteints de cancer. Celle-ci peut être causé par des bactéries circulant dans le sang, et il est crucial d’introduire des antibiotiques le plus rapidement possible.

Or, la dose d’antibiotique initialement donnée pourrait être insuffisante chez certains enfants. En effet, certains d’entre eux éliminent l’antibiotique plus rapidement (par le rein) que d’autres en cas de neutropénie fébrile. Il en résulte un risque de sous-exposition à l’antibiotique, ce qui peut entraîner un mauvais contrôle de l’infection. Malheureusement la variabilité individuelle de l’élimination des antibiotiques n’est pas prise en compte dans les schémas standards, ce qui représente un danger.

Drs Crisinel et Diezi ont décidé d’évaluer si une adaptation des doses d’antibiotiques basée sur une estimation de la fonction des reins de l’enfant et sur des taux mesurables d’antibiotiques dans le sang est faisable, voire bénéfique dans le contexte de la neutropénie fébrile. Pour ce faire, ils vont effectuer un essai clinique très sophistiqué (dit « randomisé et controlé ») incluant des mesures de la concentration des taux des antibiotiques dans le sang d’enfants traités pour un cancer au CHUV. Ils vont analyser de manière prospective plus de 100 épisodes de neutropénie fébrile, en utilisant toutes les technologies les plus modernes dans le domaine du monitoring thérapeutique des médicaments, disponibles au CHUV (y.c. dans le Service de pharmacologie clinique, un des leaders internationaux dans la spécialité).

Les résultats de cette recherche très importante seront bénéfiques autant pour les enfants traités pour un cancer que pour d’autres patients pédiatriques, dont ceux admis aux soins intensifs pour des maladies graves.

(2023 à 2025)

Heat activated drugs for improved treatment of retinoblastoma

Prof. Dyson et son équipe, Institut des Sciences et Ingénierie Chimiques, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne

Le rétinoblastome est une tumeur oculaire pédiatrique rare. Malgré le taux de survie élevé des patients dans les pays développés, la préservation de la vision à long terme reste un défi ainsi que la gestion des effets secondaires causés par la toxicité des chimiothérapeutiques couramment utilisés tels que le carboplatine et la mélphalan. Dans de nombreux cas, le traitement standard combine soit une chimiothérapie intra-artérielle, soit une chimiothérapie intravitréenne avec une thermothérapie focale, c’est-à-dire une irradiation directe de la tumeur à l’aide d’un laser proche infrarouge pour chauffer la tumeur jusqu’à 42°C. Dans ce cas, l’application de formulations thermo-réactives des médicaments pourrait minimiser les effets secondaires toxiques sans perte significative d’efficacité. La formulation idéale de médicaments activés par la chaleur sera inactive à 37°C tandis qu’à des températures >41°C, le médicament natif sera libéré localement au site de la tumeur chauffée.

Dans ce projet, l’intention est de développer un modèle préclinique rapide, simple et prédictif pour tester les chimiothérapies en combinaison avec une thérapie focale, afin d’accélérer le repositionnement des médicaments et le développement et la traduction des médicaments en clinique. Des formulations de médicaments chimiothérapeutiques sensibles à la chaleur, de nouveaux dérivés de médicaments activés par la chaleur et des nanoparticules photothermiques seront également développés.

(2023-2025)

Soigner le cancer de l’enfant par l’immunotherapie

Ce projet est le fruit d’une collaboration entre le Service de pédiatrie et le Département d’oncologie CHUV-UNIL. Ces deux entités regroupent des spécialistes possédant des compétences complémentaires qui visent à appliquer l’immunothérapie aux enfants et adolescents atteints de cancers pour lesquels cette forme d’intervention thérapeutique est efficace.

Pour répondre aux défis de ce projet, les chercheurs collaborent avec le Seattle Children’s Hospital reconnu mondialement pour sa contribution dans le développement de la thérapie avec les cellules CAR-T en oncologie pédiatrique. L’équipe collaborera également avec quatre autres hôpitaux universitaires suisses à Berne, Bâle, Zurich et Genève.

L’intervention immuno-thérapeutique se base sur le principe que les lymphocytes T (cellules T) responsables de l’immunité cellulaire participent à la surveillance immunitaire du cancer et que leur présence dans les tumeurs solides peut affecter positivement la survie des patients. Différentes approches thérapeutiques ont été utilisées pour contrôler la croissance tumorale ou induire une régression tumorale. La spécificité aux différents antigènes des cellules T peut être modifiée génétiquement et redirigée pour cibler les antigènes exprimés par les tumeurs. En particulier, les cellules T peuvent être conçues pour exprimer des récepteurs de cellules T modifiés (TCR, thérapies par TCR) ou des récepteurs antigéniques chimériques (de l’anglais chimeric antigen receptor ou CAR) dérivés de fusion de protéines qui ont une spécificité aux différents antigènes. Ces approches pourraient surmonter les limitations fondamentales associées à la tolérance centrale et périphérique du système immunitaire et permettre de générer des cellules T plus précises pour cibler les tumeurs sans nécessiter l’activation de nouveau des cellules T chez le patient.

A terme, les chercheurs sont d’avis que l’immunothérapie avec des cellules CAR-T pourrait remplacer une partie de la chimiothérapie intensive du traitement initial de la leucémie et son indication pourrait augmenter de manière significative dans un avenir proche.

2020 – 2021 (étude de phase I)

Identification des voies de chimiorésistance dans le médulloblastome du groupe 3

Ce projet est mené par de la Dr Ana Guerreiro Stücklin, et son équipe auprès de l’Universitäts-Kinderspital, Zurich. Il est financé par  le Fonds Lutte pour la Vie, créé par Loïc Bregnard, quelques mois avant d’être emporté par cette tumeur cérébrale qu’est le médulloblastome. Anne-Marie, sa maman, a poursuivi l’action de Lo!ic et a ainsi récolté plus de CHF 100’000.- qui ont été versé à FORCE Fondation Recherche sur le Cancer de l’Enfant en attendant un projet à soutenir.

La survie globale des patients avec médulloblastome du groupe 3 est médiocre et des recherches innovantes dans la compréhension des mécanismes liés à cet état de fait sont indispensables. Des mécanismes de chimiorésistance sont notamment potentiellement impliqués dans les mauvais résultats obtenus avec les thérapies actuelles, en particulier chez les patients présentant une récidive de leur maladie.

Les travaux effectués dans le cadre de ce projet, qui font suite à ceux initiés par la Dr. Stückin au Hospital for Sick Children de Toronto, ont pour but d’identifier les gènes et les voies métaboliques polygéniques impliqués dans la progression et le risque de récidive de ces tumeurs agressives que sont les médulloblastomes du groupe 3. Ce projet a pour ambition, par des techniques innovantes, de permettre d’identifier les caractéristiques de ce type de tumeurs, avec un impact clinique potentiel important. En cas de résultats positifs, la technique utilisée pourrait être étendue à d’autres types de tumeurs et l’impact potentiel est donc important.

2019 – 2021

Déchiffrer la cellule d’origine du neuroblastome, une tumeur pédiatrique agressive

C’est sous la responsabilité de la Dr Olga Shakhova de que ce projet a été mené auprès du Department of Medical Oncology and Hematology, de l’Hôpital universitaire de Zurich.

Le neuroblastome est un cancer de l’enfant qui touche les nourrissons et les jeunes enfants. Dans sa forme métastatique (maladie à haut risque), il est difficile à guérir. Les études menées jusqu’à présent pour comprendre sa complexité, la cause et le comportement biologique, sont restées en grande partie sans réponse. Une des hypothèses proposées est que la cellule d’origine du neuroblastome serait issue des cellules souches de la crête neurale (CSNC). En utilisant une approche génétique in vivo chez la souris, ciblant l’oncogène impliqué dans le développement du neuroblastome (MYCN) sur les CSNC sans que ceci provoque un développement tumoral, l’origine du neuroblastome de la crête neurale a pu être exclue.

D’autres facteurs de transcription (protéines impliquées dans la régulation des gènes) du groupe SOX ont été étudiés car ils agissent sur le développement de la lignée sympatho-surrénale dont fait partie le neuroblastome, et sur la transition des progéniteurs CSNC aux progéniteurs spécifiques. Ainsi a-t-il été démontré que le facteur SOX9 n’initie pas le neuroblastome sur des lignées cellulaires, alors que le facteur SOX10 est retrouvé dans des échantillons tumoraux sur des cellules peu agressives et associées à des formes favorables du neuroblastome. Les facteurs SOX4 /SOX 11 sont fortement exprimées dans les tumeurs et reflètent l’évolution clinique du neuroblastome.

Ces données sur le rôle des facteurs de transcription du groupe SOX portent un nouvel éclairage sur la biologie du neuroblastome et ouvrent les portes à des traitements ciblés dans le futur.

2018 – 2019

Identification des mécanismes moléculaires sous-tendant le développement et l’agressivité des tumeurs CIC-DUX4

Projet mené par Prof. Dr Nicolo Riggi du CHUV à Lausanne.

Les sarcomes indifférenciés à cellules rondes sont des cancers très agressifs et à haut potentiel métastatique se développant dans les tissus mous des extrémités chez les enfants et les jeunes adultes. Les traitements actuellement appliqués ne sont pas efficaces. Dans le cadre de ce projet, les chercheurs étudient des altérations génétiques spécifiques pour ces cancers, impliquées dans l’expression de gènes cibles qui sont responsables de la transformation des cellules en cellules cancéreuses. Cette approche pourrait permettre de découvrir des nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer la prise en charge clinique de ces patients.

2018 – 2020

Les dernières publications sur les projets soutenus par FORCE

à télécharger

Août 2021, Prof. Riggi, MD PhD, Département de pathologie expérimentale, CHUV :
Identification des mécanismes moléculaires sous-tendant le développement et l’agressivité des tumeurs CIC-DUX4

Juin 2021, Prof. Ana Guerreiro Stücklin, MD PhD, Pediatric Oncologist/Neurooncologist, Universitäts – Kinderspital Zürich:
Voies de chimiorésistances dans les médulloblastomes du groupe 3

Août 2020, Dr Astride Coste et al. :
L’exposition professionnelle des parents aux pesticides et le risque de cancer pédiatrique en Suisse : une étude de cohorte basée sur le recensement

Septembre 2019, Dr Marie-Louise Choucair et al. :
Prise en charge du rétinoblastome uni- ou bilatéral avancé avec invasion macroscopique du nerf optique

Décembre 2018, Dr Rodrigue Allodji et al. :
Analyse internationale sur le risque à long terme de leucémie après traitement d’un cancer infantile (Projet PanRadLeuk)

Juillet 2018, Dr Etienne Meylan et al. : 
Métabolisme d’un transporteur de glucose dans la tumeur hépatique de l’enfant